蒙自已有上万年人类繁衍活动史、2100多年建县史。西汉?元封二年（公元前109），置贲古县，属益州郡所辖24县之一。元·至元十三年（公元1276），置蒙自县至今。中法战争（1883～1885年）结束后，清·光绪十三年（1887），为适应对外通商需要，清廷与法国在北京签订《中法续议商务专条》，指定开广西龙州和云南蒙自为通商处所，蒙自成为中法之间的“约开商埠”。同年，清廷在蒙自设分巡临安开广道，下辖临安府（今建水县一带）、开化府和广南府（均属今文山州一带），兼管即将正式开关的蒙自海关关务。由此，蒙自成为云南近代史上的滇东南军事、政治中心。光绪十五年（1889），蒙自海关落成并正式开关，这是近代云南第一个海关，也是近代中国21大海关之一。1950年1月16日，蒙自解放，蒙自县人民政府隶蒙自专区，专区行政公署驻蒙自。1957年11月18日，蒙自专区与红河哈尼族自治区（驻地在今元阳县）合并成立红河哈尼族彝族自治州，州府驻蒙自。1958年7月，红河州人民委员会由蒙自县迁往个旧市。
1992年11月26日，蒙自县被列为省级经济开发区。同年12月18日，被列为国家级对外开放县。1999年2月5日，被列为省级农业产业化试验示范区。2003年1月29日，国务院批复同意将红河州政府驻地由个旧市迁移至蒙自县。同年7月11日，云南省政府滇南中心城市现场办公会研究决定，建设以蒙自为核心的个（旧）开（远）蒙（自）——滇南中心城市。同年11月18日，红河州建州46周年暨州府迁移蒙自庆典在蒙自举行，标志着红河州州府正式迁移蒙自县暨滇南中心城市建设全面启动。同日，“云南省红河工业园区暨红河钢铁有限公司百万吨钢铁项目奠基仪式”在蒙自县雨过铺镇举行，蒙自被列为省级工业园区，标志着红河州新型工业化战略全面启动实施。
蒙自区位优势突出，是我国西南内陆通向东南半岛地区的咽喉，处于辐射国内西南地区和东南亚国家两大“扇面”的交汇点和昆（明）河（内）国际经济走廊的中心节点，北距省会昆明289公里，南距国家一类口岸河口168公里，东连文山壮族苗族自治州，滇越铁路和在建的泛亚铁路东线（昆明—新加坡）纵贯县境，在建的昆（明）河（口）（国道326线）和广（西）临（沧）（国道323线）两大高速公路在蒙自纵横交汇，并计划在蒙自新建红河机场，计划开发距蒙自58公里可直抵越南海防港的红河水运，是云南乃至西南地区面向东南亚和太平洋最便捷的国际大通道枢纽。
